Le MIT crée un atlas du striatum pour rechercher des traitements contre Huntington et la dépendance

**Un atlas élaboré par des chercheurs du MIT identifie 31 sous-groupes neuronaux du striatum et montre pourquoi certaines cellules sont particulièrement vulnérables à Huntington, tandis que d'autres participent à la dépendance, à la dépression et à la schizophrénie.

• L'équipe a analysé des tissus humains post-mortem et a distingué 31 sous-populations neuronales à l'aide de plusieurs techniques moléculaires et spatiales.
• Les neurones atypiques D1 et D2 ont montré des liens avec les troubles liés aux substances, les antidépresseurs et la réponse à la clozapine.
• Les différences entre les humains et les souris, en particulier au niveau du récepteur opioïde OPRM1, pourraient nécessiter un perfectionnement des modèles de recherche.

Des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology ont élaboré un atlas cellulaire du striatum, une région profonde du cerveau liée au mouvement, à la prise de décision, aux habitudes et au traitement des récompenses. La carte identifie 31 sous-groupes de neurones à partir des gènes qu'ils expriment et offre un guide pour étudier des maladies telles que Huntington, la schizophrénie, la dépression et les troubles liés à la consommation de substances.

Le travail, publié dans Cell, combine le séquençage d'ARN à une seule cellule avec des techniques capables de localiser ces populations dans le tissu cérébral. Selon MIT News, les résultats pourraient aider à concevoir des médicaments agissant sur des cellules spécifiques, plutôt que de dépendre de traitements plus généraux pouvant produire des effets secondaires graves.

Une carte pour organiser la complexité du striatum

Le striatum reçoit des signaux du cortex cérébral, du mésencéphale, de l'hippocampe et d'autres zones, ce qui en fait un point d'intégration pour coordonner la planification, le mouvement, les décisions et les récompenses. Cette position en fait également une structure pertinente pour la dépendance et l'un des territoires les plus touchés par la maladie de Huntington, la schizophrénie et d'autres troubles neurologiques.

L'étude s'est concentrée sur les neurones épineux moyens, le type cellulaire le plus abondant du striatum et une population qui répond à la dopamine. La plupart appartiennent à la voie directe, qui favorise le mouvement, ou à la voie indirecte, qui aide à supprimer les actions indésirables ; les deux se distinguent en grande partie par leurs récepteurs de dopamine D1 et D2.

Cependant, cette division de base n'explique pas toute la diversité fonctionnelle de la région, en particulier dans ses zones ventrales. Les recherches précédentes avaient examiné des sous-régions spécifiques et utilisaient des critères différents pour classer les cellules, une fragmentation qui compliquait l'établissement de principes généraux sur l'organisation du striatum humain.

Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont travaillé avec des banques de cerveaux des États-Unis et du Canada et ont rassemblé des échantillons post-mortem de différentes zones anatomiques. Ils ont ensuite appliqué le séquençage d'ARN à une seule cellule, l'hybridation fluorescente in situ multiplexée et la transcriptomique spatiale, des outils qui ont permis d'identifier à la fois les gènes actifs et la localisation de chaque population dans le tissu.

Neurones liés à la dépendance et à la psychose

L'analyse a distingué neuf types de neurones épineux moyens parmi les 31 sous-populations identifiées. Parmi eux, deux groupes atypiques sont apparus qui, selon les motifs génétiques observés, pourraient être particulièrement importants pour comprendre la schizophrénie, la dépression et les troubles liés à la consommation de substances.

La population dite atypique D1 a présenté une forte expression de gènes liés à la dépendance et à la réponse aux substances, y compris des gènes associés aux opioïdes. En particulier, les chercheurs ont observé une forte présence du gène OPRM1, qui code pour le récepteur opioïde mu et qui joue un rôle central dans la manière dont certaines cellules réagissent à ces composés.

La population atypique D2, pour sa part, a montré une expression élevée de gènes qui répondent aux médicaments antidépresseurs. Les deux populations semblent avoir réagi intensément à la clozapine, un antipsychotique utilisé contre la schizophrénie et considéré comme l'un des traitements les plus efficaces disponibles pour certains patients.

La clozapine peut provoquer des effets indésirables graves, y compris un trouble sanguin potentiellement mortel chez un petit pourcentage de patients. Myriam Heiman, professeure Picower de neurosciences et directrice de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT, a soutenu que connaître les cellules sur lesquelles agit le médicament pourrait permettre le développement de thérapies plus spécifiques contre la psychose, avec moins d'effets nocifs.

La vulnérabilité face à Huntington

L'atlas apporte également une explication moléculaire pour la plus grande vulnérabilité de la zone dorsale du striatum face à la maladie de Huntington. Cette affection héréditaire provient d'une version du gène huntingtine qui contient trop de répétitions CAG, des segments répétitifs d'ADN qui peuvent augmenter avec le temps et rendre la protéine mutée plus nocive.

Les chercheurs ont découvert que les populations dorsales de neurones épineux moyens expriment des niveaux plus élevés des gènes MSH2 et MSH3. Tous deux participent à des mécanismes qui favorisent l'augmentation du nombre de répétitions CAG dans le gène huntingtine, une accumulation qui peut intensifier les dommages cellulaires associés à la maladie.

L'équipe a également identifié une population rare de neurones épineux moyens qui forment des structures ressemblant à des îlots dans le striatum ventral. Ces cellules semblent être plus résistantes à l'accumulation de répétitions CAG, ce qui en fait un modèle naturel possible pour étudier comment d'autres neurones pourraient acquérir une protection similaire.

Heiman a souligné que comparer les gènes que ces cellules expriment, et ceux qu'elles maintiennent inactifs, pourrait offrir des indices pour augmenter la résistance d'autres neurones épineux moyens. La découverte ne constitue pas encore un traitement, mais elle délimite des objectifs biologiques qui pourraient orienter de nouvelles recherches sur la progression de Huntington et la protection des cellules les plus vulnérables.

Un avertissement pour les modèles de souris

Les scientifiques ont comparé le tissu humain avec des échantillons de souris et ont trouvé des différences importantes dans l'expression des gènes liés à la réponse aux médicaments et aux troubles liés à la consommation de substances. Le contraste le plus marqué était lié à OPRM1, qui apparaît fortement exprimé dans les neurones atypiques D1 humains, mais pas dans la population correspondante des rongeurs.

La différence suggère que les modèles standards de souris peuvent ne pas reproduire complètement la biologie humaine de la réponse aux opioïdes. Pour les rendre plus précis, les chercheurs suggèrent qu'il pourrait être nécessaire de développer des animaux qui expriment ce récepteur d'une manière plus semblable à celle observée chez les humains.

La divergence entre espèces n'invalide pas automatiquement la recherche avec des rongeurs, mais oblige à l'utiliser avec plus de précision. Heiman a expliqué que les modèles animaux peuvent rester utiles pour étudier des gènes conservés entre espèces, tandis que d'autres questions pourraient nécessiter des modèles partiellement humanisés.

L'atlas a été construit avec des tissus donnés par des familles et avec la collaboration de différentes disciplines et institutions, un aspect que les auteurs considèrent essentiel pour représenter la diversité anatomique du striatum humain. Myriam Heiman a décrit la carte comme une base pour de futurs projets sur la maladie de Huntington et le trouble lié à la consommation d'opioïdes, car avant d'essayer de nouvelles stratégies, il était nécessaire de savoir avec plus de précision quelles cellules composent la région.

L'étude a été coécrite par Raleigh Linville, chercheur postdoctoral au MIT, et Benjamin James, étudiant diplômé de l'institution. Myriam Heiman, Manolis Kellis, professeur d'informatique au Laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle du MIT et membre de l'Institut Broad du MIT et de Harvard, ainsi que Dana Gabuzda, chercheuse principale à l'Institut du cancer Dana-Farber et professeure de neurologie à l'hôpital Brigham and Women's et à la faculté de médecine de Harvard, figurent parmi les auteurs principaux.

La recherche a reçu un financement partiel des National Institutes of Health, de la G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, de la Freedom Together Foundation, de la Natalia Mental Health Foundation, de la Biswas Family Foundation et de l'Institut Milken. Son impact futur dépendra de la capacité d'autres équipes à convertir les populations cellulaires et leurs signatures génétiques en cibles pharmacologiques sûres, une tâche qui nécessite encore une validation expérimentale et clinique.

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