衰老小膠質釋放DLK1並損害老化大腦

**一項針對小鼠和來源於誘導多能幹細胞的人類模型的研究指出，蛋白質DLK1可能是小膠質細胞衰老、髓鞘喪失和與年齡相關的神經功能障礙之間的潛在聯繫。

• 具有縮短端粒的小膠質細胞顯示出衰老的跡象和改變的分泌型態。
• 在老化小鼠的腦脊液中可檢測到可溶性DLK1的增加，而其去除則減少了該信號。
• 該分子影響了寡突膠質細胞的成熟和興奮性神經元中的鈣信號傳遞。

隨著時間的推移，衰老細胞會積累並釋放能夠改變其所處組織的物質。一項針對老化大腦的研究現在指向一個具體信號——可溶性DLK1，作為衰老小膠質細胞可能損害髓鞘和神經功能的機制之一。這些結果來自於對小鼠的實驗、腦組織分析以及來源於誘導多能幹細胞的人類模型。

細胞衰老出現在細胞在經歷壓力或達到其複製極限後永久停止分裂的時候。在年輕時，免疫系統通常能更有效地清除這些細胞，但隨著防禦系統的老化，這些細胞得以存活、積累並保持炎症環境。這一發現尚未證明對認知衰退的療法，但確實提出了一條可能指導新研究的生物路徑。

這項工作由Fight Aging!提出，基於一項關於端粒縮短的小膠質細胞及其與大腦老化關係的開放獲取研究。其作者將小膠質細胞描述為中樞神經系統的固有免疫細胞，功能遠不止於攻擊病原體或清除受損細胞。它們還監控組織，參與其維護，並有助於保持神經迴路，因此其行為的持續改變可能會產生廣泛的影響。

端粒與大腦中的衰老

端粒保護染色體的末端，但由於末端複製問題而逐漸縮短。當縮短達到臨界點時，細胞啟動細胞週期的制動，進入複製衰老狀態，這是一種停止增殖的狀態，但仍繼續釋放能影響鄰近細胞的信號。

這一現象在膠質細胞中特別相關，包括小膠質細胞、星形膠質細胞和寡突膠質細胞，因為這些細胞在發育後仍保留增殖能力。此外，它們可以對中樞神經系統的損傷和其他壓力因素增加其增殖活動，這一反應最初有助於修復組織，但也可能對其端粒施加持續壓力。

上述分析觀察到，端粒縮短在大腦的白質中被檢測到，而灰質中的端粒長度則相對穩定。這一差異很重要，因為白質依賴髓鞘包裹的結構在不同腦區之間傳遞信號，任何對該絕緣的改變都可能影響神經通信，而不會立即摧毀神經元。

神經退行性疾病的研究越來越關注過度發炎的微膠質細胞。這些細胞可以對病理狀況如tau病和β-淀粉樣蛋白的積累作出反應，重新啟動增殖程序，因此，試圖控制損傷的過程可能會增加複製壓力，並促進與病理性老化相關的衰老狀態。

DLK1作為損傷信號

為了檢查這種狀態的後果，研究人員研究了端粒縮短的小鼠腦。在這些動物中，他們發現了脂褐素沉積、髓鞘減少、微膠質細胞萎縮和認知缺陷，此外，還檢測到通過單細胞RNA測序發現的與加速膠質細胞老化相符的信號。

分子分析確定了與微膠質細胞衰老相關的升高途徑，並定位了非典型Notch配體1（delta-like non-canonical Notch ligand 1，簡稱DLK1）作為與該細胞狀態相關的信號。在一個源自誘導多能幹細胞的人類微膠質細胞模型中，當細胞採取衰老特徵時，稱為sDLK1的分子可溶性形式出現增加。

這一信號不僅限於細胞培養。sDLK1在端粒縮短的小鼠和自然老化的動物的腦脊液中也增加，而微膠質細胞的耗竭消除了這一增長。這一關係表明，微膠質細胞是老化腦中該分子的相關來源，儘管這並不單獨得出它是唯一來源的結論，也無法確定所有人都會以相同的方式表現。

隨後的實驗評估了當sDLK1在體內升高時會發生什麼。這一增長導致髓鞘減少，並阻礙了產生中樞神經系統髓鞘的寡突膠質細胞的細胞系進展；換句話說，這一信號干擾了維持神經纖維絕緣所需的成熟。

對寡突膠質細胞和神經元的影響

髓鞘作為一種覆蓋物，促進神經元之間快速且協調的脈衝傳遞。當髓鞘減少時，腦網絡的效率可能會下降，問題可能表現為區域之間的通信障礙，而不是單一結構的可見損傷。

在基於誘導多能幹細胞的人類系統中，sDLK1損害了寡突膠質細胞的成熟。這一結果與在小鼠中觀察到的結果一致，並加強了過量信號可能影響維持腦功能架構所需的支持細胞的假設。

人類模型還顯示了興奮性神經元鈣信號的變化。鈣參與神經元通信的基本過程，因此其動態的改變可能會改變這些細胞的反應，儘管所描述的結果本身並不等同於對老化過程中觀察到的認知缺陷的完整解釋。

這兩種影響的結合為微膠質細胞衰老的廣泛影響提供了一種可能的解釋：sDLK1可能同時損害髓鞘生成細胞的成熟和依賴精確信號的神經元的活動。儘管如此，這些發現應被解釋為具體途徑的實驗證據，而不是DLK1解釋與阿茲海默症、認知喪失或腦退化相關的所有過程的證據。

對腦部老化的影響

這項研究將微膠細胞的衰老置於一個鏈條的中心，這個鏈條始於複製壓力和端粒縮短。隨後，細胞採取了改變的分泌特徵，釋放sDLK1，並影響其他維持白質完整性和神經活動的細胞群體。

這一解釋也有助於區分微膠細胞的兩種功能，這兩種功能通常被視為對立的。免疫監視和對損傷的反應對中樞神經系統是必要的，但持續的激活或穩定的衰老可能會將保護性反應轉變為對組織有害的信號來源。

sDLK1作為與年齡相關變化的指標的可能性將取決於未來的研究，這些研究將測量其在更多背景下的行為並準確確定其來源。現有的材料僅指出在小鼠模型的腦脊液中增加，以及對人類幹細胞系統的影響，因此尚無法提出臨床閾值、治療或診斷測試。

這些結果開啟了多條研究方向，其中包括確定阻止DLK1是否可以在不損害微膠細胞免疫功能的情況下保護髓鞘。還需要確定減少細胞衰老是否會改變認知缺陷，以及觀察到的影響是否依賴於年齡、腦損傷類型或端粒縮短的程度。

這一發現的重要性在於它在一個複雜的生物過程中識別出一個特定的信號。如果未來的研究證實sDLK1能夠重複性地將衰老的微膠細胞與寡突膠質細胞和神經元的功能障礙聯繫起來，這種分子可能成為理解為何大腦隨著年齡失去適應能力的核心要素。

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